《搞笑GIF:这位妹子,你真是太会过日子了,这牛奶舔的真...》剧情简介：全程有票中途无票让旅客买长乘短12306最新回应2023-09-22 13:15·环球网来源：南国早报2023年中秋国庆假期将至与火车票相关的话题也越来越热自9月15日中秋国庆假◆期火车票开售以来不少乘客反映国庆假期抢票难一票难求增开200列夜间高铁据悉铁路部门将在9月27日至10月1日、10月4日至7日增开的200列夜间高铁车票已陆续开始发售夜间高铁的主要方向为京沪、京哈、京广、沪...她负手转眸之前被定格在半空的修真者以及他们的法术还保持着她一步跨出消失在秘ζ　境的一瞬定格瞬间解除法术纷纷砸在地上而人也跟着砸下于是∑法术余威反而将人震飞出去搞笑GIF:这位妹子,你真是太会过日子了,这牛奶舔的真...只听一声似叹似喃之音到时间了软件辅助液相色谱分〖析方法开发的经验2016-12-30 11:23·药渡近十多年来药物质量的重点已悄然地从含量转移到有关物质的研究各种分析技术百花齐放相争斗艳但是就有关物质的分离和研究尚无哪一门分离技术能取代高效液相色谱目前液相色谱的理论和技术在国内▲药物研发方面的应用还处于较低水平主要表现在：建立创新药有关物质方法中所表现的trial and error思维模式；仿药杂质研究中机械地套用现成的药典方法来完成任务无论是出现这两种形式中的任何问题我们的分析人员都会□　束手无策既看不到问题出现的原因更找不到解决问题的思路和方法实际上现代液相色谱分离的技术不仅理论上突飞猛进而且各种仪器设备和色谱柱填料也是日新月异那么为什么这些科学技术↓进步在制药研发工业界引起的反响却远远不够呢我认为主要存在以〓下原因：分析人员的◆色谱理论知识的匮乏；现代液相色谱理论的复杂性就反相色谱而言大部分物质都是不规则样品无论是传统的Hydrophobic Interaction、Distribution、还是Adsorption理论都无法单独解释液相色谱的保留和分离行为；填料供应商目々前尚不能做到站在研发者的角度上分析问题研发者就难以从项目特点出发来选择适合的色谱柱和色谱条件更重要的我们所研究的药物或候选药物绝大多数是酸或碱它们的保留¤和分离首先是与流动相的pH相关此外很多物质带有各种官能团如羟基羰基氨基羧基硝基卤素巯基等而传统的反相柱C18C8等对这些官能团又不具备识别作用因此各种填料的分离柱（如：极性镶嵌物质硅醇基不封端、极性封端、非极性☉封端等）提供了分离这些物质所需要的不同选择性为了给广大ζ　色谱分析工作者排忧解难ACD 实验室研发出了帮助建立液相色『谱分析方法的软件系统旨在用科学的思维方法理解被分离物质的特性色谱柱的选择性分析方法模型化和方法预筛选使用液相色谱模拟技术并针对各种具体问题作具体分析希望此文及ACD辅助软件能够帮助大家摒弃传统〒的trial and error思维模式和从药典上简单照抄的机械操作针对被分离物质的化学特性建立以理论为指导的快速、科学的液相色谱方法——先声药业肖柏明博士色█谱方法的开发（特别是有关物质方法的开发）对药品的质量控制起着至关重要的作用而传统的方№法开发通常比较繁琐耗时且缺乏逻辑性往往多个参数如色谱柱、流动相组分、pH、梯度程序等多个条件同时筛⌒选毫无目的尝试直至得到想要的保留、峰型和分卐离度科学系统的方法开发应该是结合色谱理论知识和实验设计摸索出高效卐、高质量的傻子方法现代色谱分析主要以仪器分析为主借助高效的仪器设备和色谱相关软件开发出完善的药品质量控制方法已不是一个∩难点本文分为四个部分着重介绍一下用软件来辅助液相色谱分析方法开发（HPLC Method development）的一些工作经验第一部分 理解被分离物质的化学特性通常分析化学工作者会尽量在工作之前理解和明确测试方法的使用目的确定需要分离的化合物个数调研被研究的化合物特性通常需要获取脂水分布系数logP/logD、解离常数pKa、样品的溶解性能、被分析︼物是否有紫外吸收、需要采用何种检测手段及浓度范围、是否有基质影响及定量要求等本文主要结合ACD软件对logP/logD及解离常数pKa进行说明先说logP对于药◣物化学研究者来说由于logP是在pH7的情况下测得的而肠道和血液的pH在8.0和7.4左右药物化学家用logP来近似的了解化合物的疏水性是可以满足其工作需要但是对于分析化学工作者只了解pH=7时的化合ζ物的疏水性的局限性就太大了在高效液相的分析方法开发工作过程中pH范围在1-12之间Ψ 都有可能由于药物分子本身的药效基团多数具有可解离性在不同的pH情况下分子内可电离基团状态是变动的其真实的疏水性也在发生巨大╳的变化在分析方法开发过程中需要开发者不能仅停留在pH=7的静态环境下需要能够完整掌握目标物质在不同的pH的阶段的疏水性的大小能够真实表示目标分子疏水性大小的参数是logD（D=Distribution）而不是logP它真正考虑了分子不同阶段下的离子化状态及其对疏水性的影响图1 缬沙坦的logD预测曲线（用ACD/Percepta logD预测模块）图1中缬沙坦在低pH情况下化合物为√分子态疏水性高反相色谱的保留强在pH3到6之间其疏水性变动很快到了高pH值范围酸性基团都电离化分子极性增加疏水性低通过深入了解这条曲线我们能够通过调控pH控制缬沙坦的出峰logD的范围和色谱柱的性能是应当有所匹配的如果在∞某个pH下化合物logD数值大于5再选用保留能力特别强的柱子肯定洗脱时间要很长降低方法的质量；如果化合物logD数值小于-3再用保留能力特★别弱的反相柱那此目标物一定超快被洗脱方法的质量也不好其次pKa对于色谱方法开发工作来说也是非常重要的理化参数上文其实已经提到了很多但是有人会把它与路易斯酸的定义混淆也有人在看到一个化合物有多个pKa时无法判断哪些是酸性pKa哪些是☉碱性pKa从而对适宜pH范围的选择无法判断酸碱化合物】的pKa计算公式如下：图2 普萘洛尔的pKa预测（用ACD/Percepta pKa预测模块）图2中普萘洛尔醇羟基的pKa值为~13.9显弱酸性意味着在极强强「碱中它才会脱去H+带上负电荷而结Ψ构中的仲胺pKa值为~9.5为常规脂肪胺在pH 0到8的范围内基本都是解离状态（BH+）带一个单位的正电荷到了pH9.5左右溶液中一半为离子状态一半为分子状态上图中红色部分带正电荷为离子状态白色部分不带电荷为游离态蓝色部分带负电荷根据pH值±2原则如果普萘洛尔是方法开发中最重要的因素选pH值时要要规避其pKa范围以确保其出峰的稳定性在本例中势必要在酸性环境下进行碱性▆化合物的分离了拓展来说在pKa±1的范围内调节pH能够很好的控制样品的保留时间和选择性可以因此而解决分离度的问题总的来说logD可以认为是结合了pKa和logP特点的综合性参数理解和掌握这个参数对反相色谱方法开发的研究非常重要理解logD再结合下文提到的疏水减法模型将帮助分析人员进一步理解液相色谱分离的本质在色谱方法开发工作的前期调研阶段可以考虑将所有已知结构物质的logD曲线绘制在一张●图上来近似了解和选择适宜的pH范围如下图3药物分子的logD曲线的堆叠图图3 多个药物分●子的logD曲线堆叠图第二部分 理解色谱柱的选择性色谱柱的选择性差异是溶质分子被分离∞的重要前提而色谱柱选择性的量化和统一则有赖于施耐◣德等人提出的疏水减法模型（hydrophobic-subtraction model）这个模型的表达式是logɑ=log(k/kEB)=?’H-δ’S+β’A+ɑ’B+κ’C这个方程式总结了RPC保留机制和色谱柱选择性的理解模型的左侧表征溶质分子的保留情况kEB表示只有疏水＠相互作用的乙苯的保留右侧的各项分别表征疏水相互作用（?’H项）分子的形状大小因素（δ’S项）相互间的氢键作用（β’A+ɑ’B项）相互间的离子交换作用（κ’C项）每一项希腊字母代表的是溶质分子每一项的英文字母代表的是色谱柱的能力同时可以得到任意两根色谱柱的选择性比较公式如下：如果Fs<3,两◥根柱子具有相似的性质（选择度α相近)Fs值越大两根柱子具有不同的性质（选择度α不同）色谱柱的ABC由硅醇基和键合相来体现不同pH值条件下硅醇基的暴露量以及其电离情况也在动态变动通过这个疏水减法模型设计和使用一定的标准物质可以将常用的色谱柱进行量化只有进行量化才→有可能进行比较和选择这样的选择是有目标的理性的而不是随机的Euerby和Peterson在2003年的Journal of Chromatography A上发表了这个模型的应用对市面上常见的色谱柱进行TANAKA柱效实验的测定◥实现了对色谱柱选择性的量化类似的工作还在继续最新版数据库的色谱柱数量已超过了300根其工作成果已经在ACD/Labs网站上的freeware上免费提供名称为column selector用户可以直接进行色谱柱比较在各项能力上接近的色谱柱被认为选择性比较接近下图4则是在最新版ACD软件中固化≡的功能图4 ACD/ Column Compare的界面前述经验公式的H相为上图中的aCH2S相为aT/OA、B相为aC/PC相为aB/P举例来说图中Luna C18和Zorbax SB-C18在粒径密度方面区别较大但是在实际应用中其疏水选择性和立体选择性接近如果用于分析中性化合物这两根色谱柱是可∑　以替换的如果用于在酸性环境下（例如pH3）分析离子型化合物也是可以替换的在中性弱碱性环境下█（例如pH7）, Zorbax SB-C18的离子交换能力远大于Luna C18会增大离子化溶质的保留比如结构中具有带正电荷的基团二者的可替换性就变差了与第一节的内容互相呼应logD的数据可以认为是?’H中的?’而对pKa的理解我们可以掌握在当前pH下溶质的离子化状态了解其发生离子交换能力的可能性再加上对结构本身氢键△供体和受体的认知我们拿这些知识来解决一些问题应该说会№有很好的理论支持第三部分 分析方法模型化和方法预筛选疏水减法模型本身是一个等式意味着有可能对一个方法建立一个方程式这个方程式可以用来解释溶质在这个方法下的的保留运用统计学对建立的保留时间预测方程式进行多元回归图5 ACD色谱数据库中的方法通过计算图5中色谱方法收集到的化合物特性例如疏水性logD分子体积、极性表←面积、氢键供体和受体数目对相对保留时间建立方程式进行多元回归见表1表1 四个样ξ本建立的方程式列表Prediction Equation Log(tR - t0, sec) = 0.351(+/-0.1114)logD +2.2771(+/-0.0562)Prediction Equation Conditions Type = RP, pH = 3.40, t0 = 1.21 min, Creator = LC Sim 12.03Prediction Equation Statistics n = 4, R = 0.9124, StD = 0.25表1中的方程式说明当前方法物质的保留时间仅和化合物的疏水性logD成正比这样的方程式用于预测集接近的化合物保留时间具有一定意义但是样本量偏少但如果将一个常用方法给它多样性的分子再去建立统计学模型更具有实用性可以用来进行方法的预筛选下图6是用180个样本分子在10个方法基础上建立的保留时间统计学模型然后对5个目标分子进行保留时间和分离情况的预测图6 用ACD/ChromGenius做方法预筛选图ζ　6的预测结果显示至少有4个方法能够对这5个分子有很好的分离第四部分 液相色谱模拟技术的应用液相色谱的模拟技术并不是一个新颖的词汇实际上它已经出现了超过20年用数学方↓程式来拟合物质在色谱柱内的运动情况是一个成熟的技术也发表了很多文献不过在国内能够熟练掌握色谱模拟软件的人还是很少应用模拟技术可以解决trial & error模式研究策略的弊端可实现在短时间内使分离最优化有人总结过当以下一个或多个条件适用时推荐使用计算机模拟技术这样它的价值可能会实现最大化：1. 梯度洗脱研究2. 包含5-10种甚至更多组〓分的复杂样品3. 方法的耐用性非常重要4. 微小的分离度或分离时间的改善都很有意义5. 期望快速解决分离度问题6. 从分子结构预测溶质的保留和pKa7. 根据相同或不同的选择性选择反相色谱柱只含有几种成分样品的分离时间不是问题的情况下使用模拟软件是没有优势的以下举一个用少数几针进样通过模拟软件解决问题的例子：案例的背景是一个中◥药指纹图谱的分析方法在夏季和冬季时产生了很大的差异图7的上半部分为夏季检测结果下半部分为冬季检测结果可以看出在冬季时某个物质(夏季图中RT=48.49min)保留明显增加此物质与其后的物质（夏季图中RT=50.84min）发生共流图8 35℃、25℃和45℃时的色谱图根据以上三个温度的保留情况建立模型目标物质分离度在2.0以上的温■度范围为：32.5~38.5℃如图9所示在冬季企业发现共流时模型显示其色谱柱内的实际温度大约为29℃估计其根本原因是柱温箱的控温能力在不同环境温度下差异较大导致图9 ACD/LC simulator建模后的边界和边界条件下的模拟情况上述案例从色谱理论上可以用Van’t Hoffequation 方程来解释公式如下：用Log k vs. 1/Tk作图≡得线性关系图其中：K为①保留因子Tk为温度（凯尔文）A为截距（常数）B为斜率（常数）两个化合物的k值相比得到：α=ki/kj同样可以得到：log α = a + b/Tk用Log α vs. 1/Tk作图得线性关系图其中：α为分离因子Tk为温度（凯尔文）a为截距（常数）b为斜率（常数）假设上述夏季图谱中的RT=48.49min为k1RT=50.84min为k2α=k1/k2得到Log α vs. Tk作图见图10.图10 Log α vs. 1000/Tk的线性图从图10中可以看出当 log α=0时k1=k2即两个化合物发生共流当 log α<0或log α>0时两个化合物的洗脱顺序相反均能达到分离另外温度的变化对手性化合物的分离也有很好的选择性作用液相】色谱模拟技术的问题是它需要色谱工作者花时间学习但应用它往往〒可以降低成本（人力时间物料）并提高最终方法的质量对于经验丰富的开发者一样具有意义从另一个方面来说模拟技术不是色谱技能的替代者色谱工作者的知识和技能是→有效使用模拟软件的基础

《搞笑GIF:这位妹子,你真是太会过日子了,这牛奶舔的真...》视频说明：她抬手指尖一点就见姜博手中出现一袋灵石里面大概有三千下品灵石为啥刷身份证能进站很多人还要取火⊙车票答案万万没想到2019-08-27 10:11·光明网经常坐卐火车出行的朋友不知道有没有发现现在坐火车是刷身份证进站但是我们还要取票为什么呢首先其实有很多人并不知道用身份证可以直接进站还以为是必须凭火车票才能进站因此就会提〗前到火车站就算要排很长时间的队也会选择取火车票一般这种情况】在小城市的比较多可能宣传的力度没有那么大相信以后人们就都知道了其次有很多人是因为工作或者学习上的原因需要乘坐火车到异地去处理事情肯定出行方面的↙消费是公司和学校报销的当然需要有火车票作为凭证这样财务上的工作人员才能够按流程进行处理最后进入火车车厢之后工作人员也会进行查验看看你是否是买票了如果发现一些＠ 没有票就上车的人肯定会被遣送下去而且我们在↓找座位的时候拿∏着火车票也比较方便一些避免跟其他乘客发生不必要的冲突声明：转载此文是出于传递更多信息之目的若有来源标注↑错误或侵犯了您的合法权益请作者持权属证明与本网联系我们将及时更正、删除谢谢前门-大栅栏、什刹海-地安门、蓝色港湾-亮马河国际风情水岸、798-751艺术街区、国贸中心-CBD、工体-三里屯、鸟巢-奥♀林匹克森林公园、华熙LIVE·五棵松、首钢园、环球影城、雁栖湖、古北水镇、八达岭长城13个夜京城特色消费地标；

皓空天尊挑眉对于今日大典的主人十分认可说着抬手一挥那些印记果真串联起来直至到了最◤后招凝忽然一抬手一道金光在半空中谱出新的妖神印记侯晓楠：AIGC是网文出海ㄨ加速器2023-11-13 13:57·光明网近日2023年世界互联网大会海峡两岸暨港澳互联网发展论坛在浙江乌镇召开围绕主题共享发展·共赢未来AIGC等↘技术变革带来的互联网产业新机遇成为两岸四地嘉宾热议焦点在数智时代如何进一步推动文化交流与产业发展我们坚持两句话：坚持好故事、拥抱新技术阅文集团首席执行官兼总裁侯晓楠这样说好故事是情感的连接、文化的符号可以穿越〇年龄、穿越文化这是赓续中华文脉、促进文明交流互鉴最生动的一种方式在拥抱新技术方面今年我们把AI+IP作为阅文的战略侯晓楠表示今年7月阅文发布其自①研的网文行业第一个大模型阅文妙笔并宣布→在创作辅助、IP开发、网文出海等领域重点应用我们有上千万作家和作品但每年的新作品里只有不到1%能获得改编AI等新技术可以挖掘非常▃多的交互和体验侯晓楠表示依托于阅【文妙笔大模型的应用端作家助手妙笔版已于10月底正式向所有签约作家开放内测在网文出海方面侯晓楠透露AI翻译正在突破产能和成本的限制无论是质量还是效率都表现不错通过建立专用词库人机配合阅文的网文翻译成本平均降低了9成同时效率大幅提升在侯晓楠看来◇AIGC让中国网文的规模化出海真正成为可能无缝对接全球市场这是非常有潜力的新蓝海AIGC技术浪潮今年还是一个开始↑大家都还在起跑线上侯晓楠表示AI更深远的影响♀是产业生态的变革AI不是一个独立产◎业而是一个技术底座会带来一个非常繁荣的应用生态（记者 李政葳）来源： 光明网